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    【學術資訊】李建軍:膽固醇學說與ASCVD最新挑戰

    發布日期:2015-05-21

    膽固醇學說與ASCVD最新挑戰
    中國醫學科學院阜外心血管病醫院
    李建軍
          動脈粥樣硬化(AS)是一種最重要的常見動脈硬化血管病,動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)可以說是人類健康的“第一殺手”。經過人類幾百年的抗爭,ASCVD的研究進展相對緩慢,臨床上對其的防治結果不盡如人意,這主要是因為其病因非常復雜。其中膽固醇可謂是ASCVD最為關鍵的具有病因效應的危險因素。眾所周知,動脈粥樣硬化是人類生存和健康的長期挑戰,其本質是血管壁的病變。目前臨床上的干預多是對血管腔的干預,而對血管壁的干預相對缺乏。
          動脈粥樣硬化(AS)是一種最重要的常見動脈硬化血管病,動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD)可以說是人類健康的“第一殺手”。經過人類幾百年的抗爭,ASCVD的研究進展相對緩慢,臨床上對其的防治結果不盡如人意,這主要是因為其病因非常復雜。其中膽固醇可謂是ASCVD最為關鍵的具有病因效應的危險因素。
    眾所周知,動脈粥樣硬化是人類生存和健康的長期挑戰,其本質是血管壁的病變。目前臨床上的干預多是對血管腔的干預,而對血管壁的干預相對缺乏。盡管目前ASCVD的防治取得了較大進步,但我國ASCVD所致的死亡發生率依然很高,預計至2030年,每年ASCVD死亡人數將達到100萬。

    一、膽固醇學說
          關于動脈粥樣硬化的形成有很多學說,這也從側面反映了其病因的復雜性。比較廣為接受的有,1841年提出的血栓形成學說、1856年提出的炎癥學說、1863年提出的脂質浸潤學說及2004年最新提出的內皮祖母細胞學說。這些學說中有一些支持他汀與動脈粥樣硬化內皮相互作用關系理論,比如內皮祖母細胞學說。若血管內皮功能較為完整,當其遇到各種危險損傷因素時,內皮具有較強的防御功能,以此減少動脈粥樣硬化的發生。最具說服力的是脂質浸潤學說,其核心內容為:低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)致動脈粥樣硬化形成,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)抗動脈粥樣硬化形成。HDL-C通常被稱為“好膽固醇”,LDL-C被稱為“壞膽固醇”,然而截至目前LDL-C致動脈粥樣硬化的機理仍不清楚。血液中LDL-C濃度和動脈粥樣硬化確實相關,但其相互關系及因果關系如何并不清楚。關于LDL-C致動脈粥樣硬化的動物模型與實驗研究證據非常多,這些證據均支持脂質是動脈粥樣硬化“主要禍手”的觀點。從人體AS斑塊組織病理學研究、冠心病及其他AS性疾病患者脂質譜特點、遺傳性高脂血癥易早發冠心病的事實、人群流行病學研究資料、大規模降膽固醇干預研究的結果、LDL-C基因相關的孟德爾研究及最新AHA會議公布的IMPROVE-IT等研究發現,將LDL-C目標值降至70 mg/dl以下、達50 mg/dl左右,可減少心血管事件發生。由此判斷,膽固醇確實是AS的一個危險因素。
          我和我的團隊做過一項動物研究,結果如圖所示(圖1)。最下面的圖形是對照組食草動物兔子的血管腔,中間圖形是高膽固醇食物喂食12周的實驗動物兔子的血管內AS,最上面的圖形是高膽固醇食物喂食16周的實驗動物兔子的血管內AS。這項實驗是高膽固醇誘發AS斑塊形成的有力證明,顯示膽固醇和AS之間唯一關系的模型。
    相關病理研究證實,AS斑塊中最核心的部分是膽固醇。著名的Framingham研究和多重危險因素干預試驗研究均證實,膽固醇水平和動脈粥樣硬化性心血管疾病發生風險呈正相關。Framingham研究顯示,隨膽固醇水平升高,冠心病危險性增加;多重危險因素干預試驗結果顯示,隨膽固醇水平降低,冠心病危險性隨之減少。
    從1994年開展的4S試驗、1995年開始的WOSCOPS試驗直至2009年開展的NAPLESⅡ試驗等不同時期的大批量大樣本他汀循證試驗研究再次肯定:LDL-C是“壞膽固醇”。他汀類藥物問世以后,我們應用他汀強化治療,如80 mg阿托伐他汀或40 mg瑞舒伐他汀治療后,仍有60%~70%的患者發生心血管事件。這種發生心血管殘余風險的現象,現有的膽固醇學說不能解釋。這對膽固醇學說是一個重要、有力的沖擊。他汀的應用帶來了安全性和更深層次的挑戰。其安全性方面的挑戰包括肝臟與肌肉功能損傷、出血性卒中增加、記憶力減退等精神異常及新發糖尿病等,更深層次的挑戰包含LDL-C如何導致AS、“降低LDL-C 6%的原則”、他汀類藥物的逃逸現象及對血PCSK9水平的影響。
    二、ASCVD最新挑戰
    雖然膽固醇是致AS的主要危險因素,但膽固醇致AS理論體系面臨許多挑戰,即所謂的“不清楚”機制,這需要我們進行進一步的研究。
    (一)挑戰一:膽固醇學說不能解釋所有AS發生
    以往臨床研究發現,50%的冠心?。–HD)患者沒有明顯的危險因素。臨床實踐中醫師發現,有些冠心病患者沒有任何明顯的危險因素卻發生了AS,而有些患者有一個甚至多個危險因素存在卻沒有發生AS。這是一個用“膽固醇和AS相關”不能解釋的問題,也是膽固醇理論面臨的巨大挑戰。其主要原因我個人認為是,膽固醇致AS的機制尚未清楚。
    (二)挑戰二:LDL-C致AS機制未必清楚
    目前,從各醫院的監測科報告數據歸納顯示,LDL-C水平高則AS風險就大。但這個簡單的線性關系不能解釋所有AS的發生。
    要弄清楚膽固醇水平升高的原因,首先需要了解LDL-P、ApoB和LDL-R之間的關系。若LDL-P中膽固醇含量越高,則臨床檢測到的LDL-C水平越高;若ApoB基因發生異常不能與LDL-R結合,LDL-R功能和數量異常使LDL-C無法代謝,則LDL-C水平升高。上述是解釋膽固醇水平升高的經典思維,但是這個思維不能解釋AS。其次是內皮功能異常,若血管內皮功能非常完善,血液中LDL-C水平很高,可能不發生AS,這個可以解釋高膽固醇水平但沒有AS發生的病例。即若血管內皮功能很強大,面對強大的危險因子時,膽固醇可以堆積但不沉淀下來,這樣可以解釋有些患者血脂高但不患CHD。此外,這和LDL-C數量有關,即LDL-C水平或濃度是AS發生的基礎。以前我們認為血液中LDL-C的數量是決定AS是否發生的關鍵?,F在我們認為,能夠沉淀到血管內膜下的LDL-C數量可能是引起其脂質氧化的重要因素。盡管血液中LDL-C數量很多,若其不沉淀到血管內膜下也很難發生脂質氧化,氧化應激很重要。Daniel S等在Nature Medicine上提出,LDL-C的氧化修飾是AS形成的關鍵啟動因素。
    (三)挑戰三:LDL-C是反應膽固醇學說與AS關系的最好指標嗎?
    臨床上常用LDL-C作為反映膽固醇學說與AS關系的指標。雖然不知道未來是否有新的指標來代替它,但LDL-C不是一個完美的指標,人們一直在不斷尋求這樣一個指標來代替LDL-C。眾所周知,LDL-C是沿用了很多年的指標。致AS的主體是LDL-P,LDL-P中含有的膽固醇濃度才是血液中檢測到的膽固醇含量。這個膽固醇是LDL-P中的膽固醇,LDL-P把LDL-C帶至血管內膜下才能致AS發生。若LDL-P在血液中漂著,即使有很高濃度的膽固醇也不會致AS發生。所以,近來有研究者提出,用LDL-P來代替LDL-C。一項薈萃分析顯示,HDL-P預測心血管事件(CVE)比HDL-C更有效,其他研究也顯示,使用膽固醇顆粒預測心血管事件比使用膽固醇濃度具有明顯優越性。
    LDL-C水平檢測因受很多因素的影響有其有效性和局限性:1. LDL-C值由Friede walde公式或直接測定產生,只能反映一個基本的致AS的幅度,研究發現,AS發生的關鍵是LDL-P顆粒在血管內皮沉積。2. LDL-C水平能夠基本反映致AS發生的膽固醇濃度。3. 當血糖明顯增高或LDL-C水平明顯下降時,LDL-C的精確度是受到質疑的。因為它忽略了主體,我們所測定的LDL-C是LDL-P中一個很重要的成分。LDL-P小顆粒沉淀比較多,中等顆粒沉淀一些,大顆粒幾乎不沉淀。所以我們要想辦法,在一定濃度下將顆粒增大,將小顆粒變成大顆粒,找到這種辦法就會有更大收獲。所以有研究者提出,是LDL-P而非LDL-C才是致AS的主體。有研究提示,將來LDL-P可能是攻克AS的一個很重要的方向,這是從機制上來解決問題。
    (四)挑戰四:LDL-C干預是否需要從兒童開始?
    既然膽固醇這么重要,有研究者提出,是否可以從兒童時期開始干預?最新的孟德爾隨機對照試驗(mRCT)研究可以解答這個問題,該研究旨在探索早期降脂治療的重要性。研究通過發現一些具有天然降脂效果的DNA多態性來觀察早期降低膽固醇水平的長期影響。該研究納入一百萬名兒童,通過基因配對來篩查與LDL-C相關的SNP隨機分配等位基因,分別對出生時的低等位基因與常規等位基因的受試者進行治療或常規治療來比較未來冠心病結果(心血管死亡、心肌梗死及冠心病血運重建)。該研究結果提示,兒童時期長期暴露在低LDL-C水平下的受試者,其發生冠心病的風險可降低54%,他汀干預的獲益為24%。這表示,他汀獲益并未超越LDL-C降低帶來的獲益。臨床上很多患者他汀治療開始于30或40歲以后,這時進行降脂治療并非是較早期預防。所以,最近美國提出,對兒童進行一級預防,即對沒有任何危險因素的AS人群可以做初級預防,更早對血脂和危險因素進行干預,在兒童時期即開始使其危險因素下降。
    (五)挑戰五:AS是否為老年退行性疾???
    臨床上存在著這樣一種現象,即年齡越大AS發病率越高,這一情況是否均由血脂引起對AS病因的探究是個挑戰。Thompson RC等開展了對4000多年前四個古老人群(埃及人、秘魯人、吉普韋布洛人、阿留申人)進行的HORUS研究。137具木乃伊中有47具(34%)確定或疑似存在AS,其中18%確定為存在AS,16%為疑似AS,66%無AS。該研究提示,AS在前現代化人群中的發生提示AS可能是人類老齡化的固有結果而非由于特定飲食或生活方式所致,這一結果有助于我們認識AS。
    (六)挑戰六:LDL-C是否存在最低下限?
    循證醫學證據支持將LDL-C目標值降低至50 mg/dl左右。個人認為70 mg/dl的目標值是要被打破的,最佳LDL-C目標值應為50 mg/dl左右。2013 ACC/AHA指南推薦,只要LDL-C不低于40 mg/dl,可以繼續用藥進行降脂治療。James S等開展的試驗研究發現,無AS發生的LDL-C值在35~70 mg/dl之間。目前,我們不能夠將LDL-C水平降低至35 mg/dl,無法做出前瞻性研究,沒有更多的證據累積,因此,就沒有循證支持更低的LDL-C水平能獲益更多。本人和團隊開展的研究提示,LDL-C控制越好其產生的心肌損傷越小,LDL-C水平越高其產生的心肌梗死發生率越高,在一定范圍內,LDL-C降幅與不良事件線性相關。既往58項臨床試驗的匯總研究提示,LDL-C降幅和時間是他汀治療效果的關鍵。JUPITER研究證實,強化他汀目標值為50 mg/dl的人群心血管事件發生率降低。分析其亞組研究發現,和LDL-C大于50 mg/dl相比,LDL-C小于50 mg/dl心血管事件發生率更小。
    此外,ASCVD面臨的新挑戰還有:HDL-C是否為AS保護性脂蛋白;TG,Lp(a)是否為AS的危險因素及非他汀調脂藥物能否降低心血管事件。流行病學動物實驗研究支持“HDL-C為好膽固醇”,為AS保護性脂蛋白,但是最新人群干預研究結果不支持這個觀點。有研究試圖將TG放到HDL-C之前,即認為HDL-C不如TG重要,探討TG可以影響AS,進行干預但沒有成功。這個問題和Lp(a)的臨床意義及解讀均需要更多研究。非他汀調脂藥物煙酸和CETP能否降低心血管事件尚待證實。有關依折麥布的IMPROVE-IT研究對膽固醇學說來說是一重大支持。之前ACC/AHA指南推薦強化他汀治療以后有很多爭議,但IMPROVE-IT研究結果一經公布,表明強化他汀治療可進一步降低LDL-C值,且患者能持續獲益。
    三、小 結
    綜上所述,脂代謝異常是AS發生的中心環節,而二者之間機制、聯系尚不清楚,需要大家共同面對挑戰,繼續努力。對AS疾病未來人群防治如何開展這一問題總結如下:病因學研究更為重要;血管壁觀察更為精確;機制性治療更為科學;綜合性防治更有前景。
     

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